Благодарим вас за посещение Nature.com.Вы используете версию браузера с ограниченной поддержкой CSS.Для оптимальной работы мы рекомендуем вам использовать обновленный браузер (или отключить режим совместимости в Internet Explorer).Кроме того, для обеспечения постоянной поддержки мы показываем сайт без стилей и JavaScript.
Слайдеры, показывающие по три статьи на слайде.Используйте кнопки «Назад» и «Далее» для перемещения по слайдам или кнопки контроллера слайдов в конце для перемещения по каждому слайду.
Основанные на междисциплинарном пересечении физики и наук о жизни, диагностические и терапевтические стратегии, основанные на прецизионной медицине, в последнее время привлекают значительное внимание благодаря практической применимости новых инженерных методов во многих областях медицины, особенно в онкологии.В этом контексте использование ультразвука для атаки раковых клеток в опухолях с целью нанесения возможных механических повреждений различного масштаба привлекает все большее внимание ученых всего мира.Принимая во внимание эти факторы, на основе эластодинамических временных решений и численного моделирования, мы представляем предварительное исследование компьютерного моделирования распространения ультразвука в тканях с целью выбора подходящих частот и мощностей путем локального облучения.Новая диагностическая платформа для лабораторной технологии On-Fiber, получившая название «больничная игла» и уже запатентованная.Считается, что результаты анализа и связанные с ним биофизические открытия могут проложить путь к новым комплексным диагностическим и терапевтическим подходам, которые могут сыграть центральную роль в применении точной медицины в будущем, опираясь на области физики.Начинается растущая синергия между биологией.
С оптимизацией большого количества клинических применений постепенно стала возникать необходимость снижения побочных эффектов у пациентов.С этой целью прецизионная медицина1, 2, 3, 4, 5 стала стратегической целью по снижению дозы лекарств, доставляемых пациентам, по существу, следуя двум основным подходам.Первый основан на лечении, разработанном в соответствии с геномным профилем пациента.Второй, который становится золотым стандартом в онкологии, направлен на то, чтобы избежать системных процедур доставки лекарств, пытаясь высвободить небольшое количество лекарства, и в то же время повысить точность за счет использования местной терапии.Конечная цель – устранить или, по крайней мере, минимизировать негативные последствия многих терапевтических подходов, таких как химиотерапия или системное введение радионуклидов.В зависимости от типа рака, локализации, дозы радиации и других факторов даже лучевая терапия может иметь высокий риск для здоровых тканей.При лечении глиобластомы6,7,8,9 хирургическое вмешательство успешно удаляет основной рак, но даже при отсутствии метастазов может присутствовать множество небольших раковых инфильтратов.Если их не удалить полностью, новые раковые массы могут вырасти за относительно короткий период времени.В этом контексте вышеупомянутые стратегии прецизионной медицины трудно применять, поскольку эти инфильтраты трудно обнаружить и распространить на большой площади.Эти барьеры не позволяют получить окончательные результаты в предотвращении рецидивов с помощью прецизионной медицины, поэтому в некоторых случаях предпочтительны системные методы доставки, хотя используемые препараты могут иметь очень высокий уровень токсичности.Чтобы преодолеть эту проблему, идеальным подходом к лечению было бы использование минимально инвазивных стратегий, которые могут избирательно атаковать раковые клетки, не затрагивая здоровые ткани.В свете этого аргумента возможным решением кажется использование ультразвуковых колебаний, которые, как было показано, по-разному влияют на раковые и здоровые клетки, как в одноклеточных системах, так и в мезомасштабных гетерогенных кластерах.
С механистической точки зрения здоровые и раковые клетки на самом деле имеют разные естественные резонансные частоты.Это свойство связано с онкогенными изменениями механических свойств цитоскелетной структуры раковых клеток12,13, при этом опухолевые клетки в среднем более деформируются, чем нормальные клетки.Таким образом, при оптимальном выборе частоты ультразвука для стимуляции вибрации, индуцированные в выбранных областях, могут вызвать повреждение живых раковых структур, сводя к минимуму воздействие на здоровое окружение хозяина.Эти еще не до конца изученные эффекты могут включать разрушение определенных компонентов клеточной структуры из-за высокочастотных вибраций, вызванных ультразвуком (в принципе очень похоже на литотрипсию14) и повреждение клеток из-за явления, похожего на механическую усталость, что, в свою очередь, может изменить клеточную структуру. .программирование и механобиология.Хотя это теоретическое решение кажется очень подходящим, к сожалению, его нельзя использовать в тех случаях, когда безэховые биологические структуры препятствуют прямому применению ультразвука, например, при внутричерепных применениях из-за наличия кости, а некоторые опухолевые массы молочной железы расположены в жировой ткани. салфетка.Ослабление может ограничить область потенциального терапевтического эффекта.Чтобы преодолеть эти проблемы, ультразвук необходимо применять локально с помощью специально разработанных датчиков, которые могут достичь облученного участка как можно менее инвазивно.Учитывая это, мы рассмотрели возможность использования идей, связанных с возможностью создания инновационной технологической платформы под названием «игольная больница»15.Концепция «Больница в игле» предполагает разработку малоинвазивного медицинского инструмента диагностического и терапевтического применения, основанного на сочетании различных функций в одной медицинской игле.Как более подробно обсуждалось в разделе «Больничная игла», это компактное устройство в первую очередь основано на преимуществах оптоволоконных датчиков 16, 17, 18, 19, 20, 21, которые благодаря своим характеристикам подходят для вставки в стандартные 20 иглы медицинские, 22 люмен.Используя гибкость, обеспечиваемую технологией Lab-on-Fiber (LOF)23, волокно фактически становится уникальной платформой для миниатюрных и готовых к использованию диагностических и терапевтических устройств, включая устройства для жидкостной биопсии и биопсии тканей.в биомолекулярном обнаружении24,25, локальной световой доставке лекарств26,27, высокоточной локальной ультразвуковой визуализации28, термической терапии29,30 и идентификации раковых тканей на основе спектроскопии31.В рамках этой концепции, используя подход локализации, основанный на устройстве «игла в больнице», мы исследуем возможность оптимизации локальной стимуляции резидентных биологических структур путем использования распространения ультразвуковых волн через иглы для возбуждения ультразвуковых волн в интересующей области..Таким образом, терапевтический ультразвук низкой интенсивности может быть применен непосредственно к зоне риска с минимальной инвазивностью для ультразвуковых клеток и небольших твердых образований в мягких тканях, как и в случае вышеупомянутой внутричерепной хирургии, необходимо вставить небольшое отверстие в черепе с помощью иголка.Вдохновленный недавними теоретическими и экспериментальными результатами, предполагающими, что ультразвук может остановить или задержать развитие некоторых видов рака,32,33,34 предлагаемый подход может помочь решить, по крайней мере в принципе, ключевые компромиссы между агрессивным и лечебным эффектами.Учитывая эти соображения, в настоящей статье мы исследуем возможность использования внутрибольничного игольчатого устройства для минимально инвазивной ультразвуковой терапии рака.Точнее, в разделе «Анализ рассеяния масс сферических опухолей для оценки зависящей от роста частоты ультразвука» мы используем хорошо зарекомендовавшие себя эластодинамические методы и теорию акустического рассеяния для прогнозирования размера сферических солидных опухолей, выращенных в эластичной среде.жесткость, которая возникает между опухолью и тканью хозяина из-за ремоделирования материала, вызванного ростом.Описав нашу систему, которую мы называем разделом «Больница в игле», в разделе «Больница в игле» мы анализируем распространение ультразвуковых волн через медицинские иглы на прогнозируемых частотах и ​​их численная модель облучает окружающую среду для изучения. основные геометрические параметры (действительный внутренний диаметр, длина и острота иглы), влияющие на передачу акустической мощности инструмента.Учитывая необходимость разработки новых инженерных стратегий для точной медицины, считается, что предлагаемое исследование может помочь разработать новый инструмент для лечения рака, основанный на использовании ультразвука, доставляемого через интегрированную терапевтическую платформу, которая объединяет ультразвук с другими решениями.Комбинированные, такие как адресная доставка лекарств и диагностика в реальном времени с помощью одной иглы.
Эффективность разработки механистических стратегий лечения локализованных солидных опухолей с использованием ультразвуковой (ультразвуковой) стимуляции была целью нескольких статей, посвященных как теоретически, так и экспериментально воздействию низкоинтенсивных ультразвуковых колебаний на одноклеточные системы 10, 11, 12. , 32, 33, 34, 35, 36 Используя вязкоупругие модели, несколько исследователей аналитически продемонстрировали, что опухолевые и здоровые клетки демонстрируют разные частотные характеристики, характеризующиеся различными резонансными пиками в диапазоне US 10,11,12.Этот результат предполагает, что в принципе опухолевые клетки могут быть избирательно атакованы механическими стимулами, которые сохраняют окружающую среду хозяина.Такое поведение является прямым следствием ключевых данных о том, что в большинстве случаев опухолевые клетки более податливы, чем здоровые клетки, возможно, из-за повышения их способности к пролиферации и миграции37,38,39,40.На основании результатов, полученных с помощью одноклеточных моделей, например, на микроуровне, селективность раковых клеток также была продемонстрирована на мезомасштабе посредством численных исследований гармонических реакций гетерогенных клеточных агрегатов.Обеспечивая разное процентное соотношение раковых клеток и здоровых клеток, многоклеточные агрегаты размером в сотни микрометров выстраивались иерархически.На мезоуровне этих агрегатов сохраняются некоторые представляющие интерес микроскопические особенности за счет непосредственной реализации основных структурных элементов, характеризующих механическое поведение одиночных клеток.В частности, каждая клетка использует архитектуру, основанную на тенсегрити, для имитации реакции различных предварительно напряженных структур цитоскелета, тем самым влияя на их общую жесткость12,13.Теоретические прогнозы и эксперименты in vitro из приведенной выше литературы дали обнадеживающие результаты, указывающие на необходимость изучения чувствительности опухолевых образований к низкоинтенсивному терапевтическому ультразвуку (ЛИТУС), а оценка частоты облучения опухолевых образований имеет решающее значение.позиция LITUS для применения на месте.
Однако на тканевом уровне субмакроскопическое описание отдельного компонента неизбежно теряется, и свойства опухолевой ткани можно проследить с помощью последовательных методов отслеживания процессов массового роста и стресс-индуцированного ремоделирования с учетом макроскопических эффектов рост.-индуцированные изменения эластичности тканей по шкале 41,42.Действительно, в отличие от одноклеточных и агрегатных систем, солидные опухолевые массы растут в мягких тканях за счет постепенного накопления аберрантных остаточных напряжений, изменяющих естественные механические свойства за счет увеличения общей внутриопухолевой ригидности, а склероз опухоли часто становится определяющим фактором обнаружение опухоли.
Учитывая эти соображения, здесь мы анализируем сонодинамический ответ опухолевых сфероидов, смоделированных как эластичные сферические включения, растущие в нормальной тканевой среде.Точнее, упругие свойства, связанные со стадией опухоли, определялись на основе теоретических и экспериментальных результатов, полученных некоторыми авторами в предыдущих работах.Среди них эволюция сфероидов солидных опухолей, выращенных in vivo в гетерогенных средах, изучалась с применением нелинейных механических моделей 41,43,44 в сочетании с межвидовой динамикой для прогнозирования развития опухолевых масс и связанного с ним внутриопухолевого стресса.Как упоминалось выше, рост (например, неэластичное предварительное растяжение) и остаточные напряжения вызывают прогрессивное ремоделирование свойств опухолевого материала, тем самым также изменяя его акустический ответ.Важно отметить, что в исх.41 коэволюция роста и твердого стресса в опухолях была продемонстрирована в экспериментальных кампаниях на животных моделях.В частности, сравнение жесткости резецированных на разных стадиях опухолевых масс молочной железы с жесткостью, полученной путем воспроизведения аналогичных условий in silico на сферической конечно-элементной модели тех же размеров и с учетом прогнозируемого поля остаточных напряжений, подтвердило предложенный метод валидность модели..В данной работе полученные ранее теоретические и экспериментальные результаты используются для разработки новой разработанной терапевтической стратегии.В частности, здесь были рассчитаны предсказанные размеры с соответствующими свойствами эволюционной устойчивости, которые, таким образом, были использованы для оценки частотных диапазонов, к которым опухолевые массы, внедренные в среду хозяина, более чувствительны.С этой целью мы исследовали динамическое поведение опухолевой массы на разных стадиях, взятых на разных стадиях, учитывая акустические показатели в соответствии с общепринятым принципом рассеяния в ответ на ультразвуковые раздражители и выделяя возможные резонансные явления сфероида. .в зависимости от опухоли и хозяина. Зависимые от роста различия в жесткости тканей.
Таким образом, опухолевые массы были смоделированы как эластичные сферы радиуса \(a\) в окружающей эластичной среде хозяина на основе экспериментальных данных, показывающих, как объемистые злокачественные структуры растут in situ в сферических формах.Ссылаясь на рисунок 1, используя сферические координаты \(\{ r,\theta ,\varphi \}\) (где \(\theta\) и \(\varphi\) обозначают угол аномалии и азимутальный угол соответственно), Домен опухоли занимает Область, встроенную в здоровое пространство \({\mathcal {V}}_{T}=\{ (r,\theta ,\varphi ):r\le a\}\) неограниченную область \({\mathcal { V} }_{H} = \{ (r,\theta,\varphi):r > a\}\).Ссылаясь на дополнительную информацию (SI) для полного описания математической модели, основанной на хорошо зарекомендовавшей себя упругодинамической основе, описанной во многих литературных источниках45,46,47,48, мы рассматриваем здесь проблему, характеризующуюся осесимметричным режимом колебаний.Это предположение подразумевает, что все переменные внутри опухоли и здоровых областей не зависят от азимутальной координаты \(\varphi\) и что в этом направлении не происходит никаких искажений.Следовательно, поля перемещений и напряжений можно получить из двух скалярных потенциалов \(\phi = \hat{\phi}\left( {r,\theta} \right)e^{{ – i \omega {\kern 1pt } t }}\) и \(\chi = \hat{\chi }\left( {r,\theta } \right)e^{{ – i\omega {\kern 1pt} t }}\) , они соответственно связанное с продольной волной и поперечной волной, время совпадения t между всплеском \(\theta \) и углом между направлением падающей волны и вектором положения \({\mathbf {x))\) ( как показано на рисунке 1), а \(\omega = 2\pi f\) представляет угловую частоту.В частности, падающее поле моделируется плоской волной \(\phi_{H}^{(in)}\) (также введенной в систему СИ, в уравнении (П.9)) распространяющейся в объем тела согласно выражению закона
где \(\phi_{0}\) — параметр амплитуды.Сферическое расширение падающей плоской волны (1) с использованием сферической волновой функции является стандартным аргументом:
Где \(j_{n}\) — сферическая функция Бесселя первого рода \(n\), а \(P_{n}\) — полином Лежандра.Часть падающей волны инвестиционной сферы рассеивается в окружающей среде и перекрывает падающее поле, а другая часть рассеивается внутри сферы, способствуя ее вибрации.Для этого используются гармонические решения волнового уравнения \(\nabla^{2} \hat{\phi } + k_{1}^{2} {\mkern 1mu} \hat{\phi } = 0\,\ ) и \ (\ nabla^{2} {\mkern 1mu} \hat{\chi } + k_{2}^{2} \hat{\chi } = 0\), предоставленные, например, Eringen45 (см. также SI ) может указывать на опухоль и здоровые участки.В частности, рассеянные волны расширения и изоволюмические волны, генерируемые в исходной среде \(H\), допускают соответствующие потенциальные энергии:
Среди них сферическая функция Ханкеля первого рода \(h_{n}^{(1)}\) используется для рассмотрения уходящей рассеянной волны, а \(\alpha_{n}\) и \(\beta_{ n}\ ) — неизвестные коэффициенты.в уравнении.В уравнениях (2)–(4) члены \(k_{H1}\) и \(k_{H2}\) обозначают волновые числа разрежения и поперечных волн в основной области тела соответственно ( см. СИ).Поля сжатия внутри опухоли и смещения имеют вид
Где \(k_{T1}\) и \(k_{T2}\) представляют продольные и поперечные волновые числа в области опухоли, а неизвестные коэффициенты равны \(\gamma_{n} {\mkern 1mu}\) , \(\ eta_{n} {\mkern 1mu}\).На основании этих результатов для здоровых областей рассматриваемой задачи характерны ненулевые радиальные и окружные компоненты смещения, такие как \(u_{Hr}\) и \(u_{H\theta}\) (\(u_{ H\ varphi }\ ) предположение о симметрии больше не требуется) — можно получить из соотношения \(u_{Hr} = \partial_{r} \left( {\phi + \partial_{r} (r\chi ) } \right) + k_}^{2 } {\mkern 1mu} r\chi\) и \(u_{H\theta} = r^{- 1} \partial_{\theta} \left({\phi + \partial_{r } ( r\chi ) } \right)\) путем формирования \(\phi = \phi_{H}^{(in)} + \phi_{H}^{(s)}\) и \ (\chi = \chi_ {H}^ {(s)}\) (подробный математический вывод см. в SI).Аналогично, замена \(\phi = \phi_{T}^{(s)}\) и \(\chi = \chi_{T}^{(s)}\) возвращает {Tr} = \partial_{r} \left( {\phi + \partial_{r} (r\chi)} \right) + k_{T2}^{2} {\mkern 1mu} r\chi\) и \(u_{T\theta} = r^{-1}\partial _{\theta }\left({\phi +\partial_{r}(r\chi )}\right)\).
(Слева) Геометрия сферической опухоли, выращенной в здоровой среде, через которую распространяется падающее поле, (справа) Соответствующая эволюция соотношения жесткостей опухоль-хозяин в зависимости от радиуса опухоли, сообщаемые данные (адаптировано из Carotenuto et al. 41) из компрессионных тестов vitro были получены из солидных опухолей молочной железы, инокулированных клетками MDA-MB-231.
Если предположить, что материалы линейно упругие и изотропные, то ненулевые компоненты напряжения в здоровых и опухолевых областях, т.е. \(\sigma_{Hpq}\) и \(\sigma_{Tpq}\) – подчиняются обобщенному закону Гука, учитывая, что существует - это разные модули Ламе, которые характеризуют эластичность хозяина и опухоли, обозначаемые как \(\{ \mu_{H},\,\lambda_{H} \}\) и \(\{ \mu_{T},\, \lambda_ {T} \ }\) (полное выражение компонентов напряжения, представленных в SI, см. в уравнении (A.11).В частности, согласно данным ссылки 41, представленным на рисунке 1, в растущих опухолях наблюдалось изменение констант эластичности тканей.Таким образом, смещения и напряжения в регионах хозяина и опухоли определяются полностью с точностью до набора неизвестных констант \({{ \varvec{\upxi}}}_{n} = \{ \alpha_{n} ,{\mkern 1mu } \ beta_{ n} {\mkern 1mu} \gamma_{n} ,\eta_{n} \}\ ) имеет теоретически бесконечные размеры.Чтобы найти эти векторы коэффициентов, вводятся подходящие интерфейсы и граничные условия между опухолью и здоровыми областями.Предполагая идеальное связывание на границе раздела опухоль-хозяин \(r = a\), непрерывность смещений и напряжений требует выполнения следующих условий:
Система (7) образует систему уравнений с бесконечными решениями.Кроме того, каждое граничное условие будет зависеть от аномалии \(\theta\).Свести краевую задачу к полной алгебраической задаче с \(N\) множествами замкнутых систем, каждая из которых находится в неизвестном \({{\varvec{\upxi}}}_{n} = \{ \alpha_ {n},{ \mkern 1mu} \beta_{n} {\mkern 1mu} \gamma_{n}, \eta_{n} \}_{n = 0,…,N}\) (с \ ( N \ до \infty\), теоретически), а для устранения зависимости уравнений от тригонометрических членов условия сопряжения записываются в слабой форме с использованием ортогональности полиномов Лежандра.В частности, уравнения (7)1,2 и (7)3,4 умножаются на \(P_{n} \left( {\cos \theta} \right)\) и \(P_{n}^{ 1} \left( {\cos\theta}\right)\) и затем проинтегрируем между \(0\) и \(\pi\), используя математические тождества:
Таким образом, условие интерфейса (7) возвращает систему квадратных алгебраических уравнений, которую можно выразить в матричной форме как \({\mathbb{D}}_{n} (a) \cdot {{\varvec{\upxi }} } _{ n} = {\mathbf{q}}_{n} (a)\) и найдите неизвестное \({{\varvec{\upxi}}}_{n}\ ), решив правило Крамера.
Для оценки потока энергии, рассеиваемой сферой, и получения информации о ее акустическом отклике на основе данных о рассеянном поле, распространяющемся в вмещающей среде, представляет интерес акустическая величина, представляющая собой нормированное бистатическое сечение рассеяния.В частности, сечение рассеяния, обозначаемое \(s), выражает соотношение между акустической мощностью, передаваемой рассеянным сигналом, и делением энергии, переносимой падающей волной.В связи с этим величина функции формы \(\left| {F_{\infty} \left(\theta \right)} \right|^{2}\) является часто используемой величиной при изучении акустических механизмов. погруженный в жидкость или твердое вещество. Рассеивание предметов в осадке.Точнее, амплитуда функции формы определяется как дифференциальное сечение рассеяния \(ds\) на единицу площади, отличающееся по нормали к направлению распространения падающей волны:
где \(f_{n}^{pp}\) и \(f_{n}^{ps}\) обозначают модальную функцию, которая относится к отношению мощностей продольной волны и рассеянной волны относительно падающая P-волна в принимающей среде соответственно задается следующими выражениями:
Парциальные волновые функции (10) могут изучаться независимо в соответствии с теорией резонансного рассеяния (РСТ)49,50,51,52, что позволяет отделить целевую упругость от общего поля рассеяния при исследовании различных мод.Согласно этому методу функцию модальной формы можно разложить на сумму двух равных частей, а именно \(f_{n} = f_{n}^{(res)} + f_{n}^{(b)}\ ) связаны с резонансными и нерезонансными амплитудами фона соответственно.Функция формы резонансной моды связана с откликом цели, тогда как функция фона обычно связана с формой рассеивателя.Чтобы обнаружить первую форманту цели для каждой моды, амплитуда функции формы модального резонанса \(\left| {f_{n}^{(res)} \left( \theta \right)} \right|\ ) рассчитывается с учетом твердого фона, состоящего из непроницаемых сфер в эластичном основном материале.Эта гипотеза мотивирована тем, что, как правило, жесткость и плотность увеличиваются с ростом массы опухоли из-за остаточного сжимающего напряжения.Таким образом, при тяжелом уровне роста ожидается, что отношение импеданса \(\rho_{T} c_{1T} /\rho_{H} c_{1H}\) будет больше 1 для большинства макроскопических солидных опухолей, развивающихся в мягких тканях. ткани.Например, Крускоп и др.53 сообщили о соотношении ракового и нормального модулей для ткани простаты примерно 4, в то время как это значение увеличилось до 20 для образцов ткани молочной железы.Эти взаимоотношения неизбежно изменяют акустический импеданс ткани, что также продемонстрировано эластографическим анализом54,55,56, и могут быть связаны с локализованным утолщением ткани, вызванным гиперпролиферацией опухоли.Эта разница также наблюдалась экспериментально с помощью простых компрессионных тестов блоков опухоли молочной железы, выращенных на разных стадиях32, а ремоделирование материала можно хорошо проследить с помощью прогнозирующих межвидовых моделей нелинейно растущих опухолей43,44.Полученные данные жесткости напрямую связаны с эволюцией модуля Юнга солидных опухолей по формуле \(E_{T} = S\left( {1 – \nu ^{2} } \right)/a\sqrt \ varepsilon\ )(сферы с радиусом \(a\), жёсткостью \(S\) и коэффициентом Пуассона \(\nu\) между двумя жёсткими пластинами 57, как показано на рисунке 1).Таким образом, можно получить измерения акустического импеданса опухоли и хозяина на разных уровнях роста.В частности, по сравнению с модулем нормальной ткани, равным 2 кПа на рис. 1, модуль упругости опухолей молочной железы в диапазоне объемов примерно от 500 до 1250 мм3 привел к увеличению примерно с 10 кПа до 16 кПа, что составляет соответствует заявленным данным.в работах 58, 59 установлено, что давление в образцах ткани молочной железы составляет 0,25–4 кПа при исчезающей предварительной компрессии.Предположим также, что коэффициент Пуассона почти несжимаемой ткани равен 41,60, а это означает, что плотность ткани существенно не меняется с увеличением объема.В частности, используется среднемассовая плотность населения \(\rho = 945\,{\text{kg}}\,{\text{m}}^{ – 3}\)61.С учетом этих соображений жесткость может перейти в фоновый режим, используя следующее выражение:
Где неизвестная константа \(\widehat{{{\varvec{\upxi))))_{n} = \{\delta_{n} ,\upsilon_{n} \}\) может быть вычислена с учетом непрерывности смещение ( 7 )2,4, то есть путем решения алгебраической системы \(\widehat{{\mathbb{D}}}_{n} (a) \cdot \widehat{({\varvec{\upxi}} } } _{n } = \widehat{{\mathbf{q}}}_{n} (a)\) с участием несовершеннолетних\(\widehat{{\mathbb{D}}}_{n} (a) = \ { { \ mathbb{D}}_{n} (a)\}_{{\{ (1,3),(1,3)\} }}\) и соответствующий упрощенный вектор-столбец\(\widehat { {\mathbf {q}}}_{n} (а)\). Дает базовые знания по уравнению (11), двум амплитудам резонансной модовой функции обратного рассеяния \(\left| {f_{n}^{{ \left( {res} \right)\,pp}} \left( \theta \right)} \right| = \left|{f_{n}^{pp} \left( \theta \right) – f_{ n}^{pp(b)} \left( \theta \right)} \right|\) и \( \left|{f_{n}^{{\left( {res} \right)\,ps} } \left( \theta \right)} \right|= \left|{f_{n}^{ps} \left( \theta \right) – f_{n}^{ps(b)} \left( \ theta \right)} \right|\) относится к возбуждению P-волн и отражению P- и S-волн соответственно.Далее первая амплитуда оценивалась как \(\theta = \pi\), а вторая амплитуда оценивалась как \(\theta = \pi/4\).Путем загрузки различных свойств композиции.На рис. 2 видно, что резонансные особенности опухолевых сфероидов диаметром примерно до 15 мм сосредоточены преимущественно в полосе частот 50-400 кГц, что указывает на возможность использования низкочастотного ультразвука для индукции резонансного возбуждения опухоли.клетки.Много.В этом диапазоне частот RST-анализ выявил одномодовые форманты для мод с 1 по 6, выделенные на рисунке 3. Здесь как pp-, так и ps-рассеянные волны демонстрируют форманты первого типа, возникающие на очень низких частотах, которые возрастают от от около 20 кГц для режима 1 до около 60 кГц для n = 6, что не показывает существенной разницы в радиусе сферы.Затем резонансная функция ps затухает, а сочетание формант pp большой амплитуды обеспечивает периодичность около 60 кГц, демонстрируя более высокий сдвиг частоты с увеличением номера моды.Все анализы проводились с использованием компьютерного программного обеспечения Mathematica®62.
Функции формы обратного рассеяния, полученные от модуля опухолей молочной железы разных размеров, показаны на рис. 1, где с учетом суперпозиции мод выделены полосы наивысшего рассеяния.
Резонансы выбранных мод от \(n = 1\) до \(n = 6\), рассчитанные при возбуждении и отражении P-волны при разных размерах опухоли (черные кривые от \(\left | {f_{ n} ^ {{\ left( {res} \right)\,pp}} \left( \pi \right)} \right| = \left| {f_{n}^{pp} \left ( \pi \ right) – f_{n }^{pp(b)} \left( \pi \right)} \right|\)) и возбуждение P-волны и отражение S-волны (серые кривые, заданные модальной функцией формы \( \left | { f_ {n }^{{\left( {res} \right)\,ps}} \left( {\pi /4} \right)} \right| {f_{n} ^{ ps} \left( {\pi /4} \right) – f_{n}^{ps(b)} \left( {\pi /4} \right)} \right |\)).
Результаты этого предварительного анализа с использованием условий распространения в дальней зоне могут помочь в выборе частот привода для конкретного привода в следующих численных симуляциях для изучения влияния напряжения микровибрации на массу.Результаты показывают, что калибровка оптимальных частот может зависеть от стадии роста опухоли и может быть определена с использованием результатов моделей роста для установления биомеханических стратегий, используемых в терапии заболеваний для правильного прогнозирования ремоделирования тканей.
Значительные достижения в области нанотехнологий побуждают научное сообщество искать новые решения и методы разработки миниатюрных и минимально инвазивных медицинских устройств для применения in vivo.В этом контексте технология LOF продемонстрировала замечательную способность расширять возможности оптических волокон, позволяя разрабатывать новые минимально инвазивные волоконно-оптические устройства для приложений в области медико-биологических наук21, 63, 64, 65. Идея интеграции 2D и 3D материалов с заданными химическими, биологическими и оптическими свойствами на сторонах 25 и/или концах 64 оптических волокон с полным пространственным контролем на наноуровне приводит к появлению нового класса волоконно-оптических нанооптодов.имеет широкий спектр диагностических и лечебных функций.Интересно, что благодаря своим геометрическим и механическим свойствам (малому сечению, большому соотношению сторон, гибкости, малому весу) и биосовместимости материалов (обычно стекла или полимеров) оптические волокна хорошо подходят для введения в иглы и катетеры.Медицинские приложения20, открывающие путь к новому видению «игольной больницы» (см. Рисунок 4).
Фактически, благодаря степеням свободы, обеспечиваемым технологией LOF, за счет использования интеграции микро- и наноструктур, изготовленных из различных металлических и/или диэлектрических материалов, оптические волокна могут быть правильно функционализированы для конкретных приложений, часто поддерживающих возбуждение резонансной моды., Световое поле 21 сильно позиционировано.Сдерживание света в субволновом масштабе, часто в сочетании с химической и/или биологической обработкой63 и интеграцией чувствительных материалов, таких как интеллектуальные полимеры65,66, может улучшить контроль над взаимодействием света и материи, что может быть полезно в тераностических целях.Выбор типа и размера интегрированных компонентов/материалов, очевидно, зависит от определяемых физических, биологических или химических параметров21,63.
Интеграция зондов LOF в медицинские иглы, направленные на определенные участки тела, позволит проводить локальную биопсию жидкости и тканей in vivo, обеспечивая одновременное местное лечение, уменьшая побочные эффекты и повышая эффективность.Потенциальные возможности включают обнаружение различных циркулирующих биомолекул, включая раковые.биомаркеры или микроРНК (миРНК)67, идентификация раковых тканей с помощью линейной и нелинейной спектроскопии, такой как рамановская спектроскопия (SERS)31, фотоакустическая визуализация высокого разрешения22,28,68, лазерная хирургия и абляция69, а также местная доставка лекарств с использованием света27 и автоматическое введение игл в тело человека20.Стоит отметить, что хотя использование оптических волокон позволяет избежать типичных недостатков «классических» методов на основе электронных компонентов, таких как необходимость электрических соединений и наличие электромагнитных помех, это позволяет эффективно интегрировать в систему различные LOF-датчики. система.одна медицинская игла.Особое внимание необходимо уделить снижению вредных воздействий, таких как загрязнение, оптические помехи, физические препятствия, которые вызывают эффекты перекрестных помех между различными функциями.Однако верно и то, что многие из упомянутых функций не обязательно должны быть активны одновременно.Этот аспект позволяет, по меньшей мере, уменьшить помехи, тем самым ограничивая негативное влияние на производительность каждого зонда и точность процедуры.Эти соображения позволяют нам рассматривать концепцию «иглы в больнице» как простую концепцию, позволяющую заложить прочную основу для следующего поколения терапевтических игл в науках о жизни.
Что касается конкретного применения, обсуждаемого в этой статье, в следующем разделе мы численно исследуем способность медицинской иглы направлять ультразвуковые волны в ткани человека, используя их распространение вдоль своей оси.
Распространение ультразвуковых волн через медицинскую иглу, наполненную водой и введенную в мягкие ткани (см. схему на рис. 5а), моделировалось с помощью коммерческого программного обеспечения Comsol Multiphysicals на основе метода конечных элементов (МКЭ)70, где моделируются игла и ткань. как линейно-упругая среда.
На рисунке 5b игла моделируется как полый цилиндр (также известный как «канюля»), изготовленный из нержавеющей стали, стандартного материала для медицинских игл71.В частности, оно моделировалось с модулем Юнга E = 205 ГПа, коэффициентом Пуассона ν = 0,28 и плотностью ρ = 7850 кг·м −372,73.Геометрически игла характеризуется длиной L, внутренним диаметром D (также называемым «зазором») и толщиной стенки t.Кроме того, считается, что кончик иглы наклонен под углом α относительно продольного направления (z).Объем воды по существу соответствует форме внутренней области иглы.В этом предварительном анализе предполагалось, что игла полностью погружена в область ткани (предполагаемую, что она простирается на неопределенный срок), смоделированную как сферу с радиусом rs, который оставался постоянным на уровне 85 мм во время всех симуляций.Более детально, сферическую область мы дорисовываем идеально согласованным слоем (PML), который как минимум уменьшает нежелательные волны, отраженные от «мнимых» границ.Затем мы выбрали радиус rs так, чтобы граница сферической области располагалась достаточно далеко от иглы, чтобы не влиять на вычислительное решение, и достаточно малой, чтобы не влиять на вычислительные затраты моделирования.
К нижней границе геометрии иглы прикладывается гармонический продольный сдвиг частоты f и амплитуды A;эта ситуация представляет собой входной стимул, примененный к моделируемой геометрии.На остальных границах иглы (при контакте с тканью и водой) принятая модель считается включающей связь между двумя физическими явлениями, одно из которых связано со структурной механикой (для площади иглы), а другой - строительной механике.(для игольчатой ​​области), поэтому соответствующие условия накладываются на акустику (для воды и игольчатой ​​области)74.В частности, небольшие вибрации, приложенные к седлу иглы, вызывают небольшие возмущения напряжения;таким образом, предполагая, что игла ведет себя как упругая среда, вектор смещения U можно оценить из уравнения упругодинамического равновесия (Навье)75.Структурные колебания иглы вызывают изменение давления воды внутри нее (считающегося в нашей модели стационарным), в результате чего звуковые волны распространяются в продольном направлении иглы, по существу подчиняясь уравнению Гельмгольца76.Наконец, если предположить, что нелинейные эффекты в тканях пренебрежимо малы и что амплитуда поперечных волн намного меньше амплитуды волн давления, уравнение Гельмгольца также можно использовать для моделирования распространения акустических волн в мягких тканях.После этого приближения ткань рассматривается как жидкость77 с плотностью 1000 кг/м3 и скоростью звука 1540 м/с (без учета частотно-зависимых эффектов затухания).Для связи этих двух физических полей необходимо обеспечить непрерывность нормального движения на границе твердого тела и жидкости, статическое равновесие между давлением и напряжением, перпендикулярным границе твердого тела, и касательное напряжение на границе твердого тела. жидкости должно быть равно нулю.75 .
В нашем анализе мы исследуем распространение акустических волн вдоль иглы в стационарных условиях, уделяя особое внимание влиянию геометрии иглы на излучение волн внутри ткани.В частности, мы исследовали влияние внутреннего диаметра иглы D, длины L и угла скоса α, сохраняя толщину t фиксированной на уровне 500 мкм для всех изученных случаев.Это значение t близко к типичной стандартной толщине стенки 71 для коммерческих игл.
Без ограничения общности частота f гармонического смещения, приложенного к основанию иглы, была принята равной 100 кГц, а амплитуда А – 1 мкм.В частности, частота была установлена ​​равной 100 кГц, что согласуется с аналитическими оценками, приведенными в разделе «Анализ рассеяния сферических опухолевых масс для оценки рост-зависимых частот ультразвука», где обнаружено резонансоподобное поведение опухолевых масс в диапазон частот 50–400 кГц, при этом наибольшая амплитуда рассеяния сосредоточена на более низких частотах около 100–200 кГц (см. рис. 2).
Первым изучаемым параметром был внутренний диаметр D иглы.Для удобства ее определяют как целую долю длины акустической волны в полости иглы (т. е. в воде λW = 1,5 мм).Действительно, явления распространения волн в устройствах с заданной геометрией (например, в волноводе) часто зависят от характерного размера используемой геометрии по сравнению с длиной волны распространяющейся волны.Кроме того, в первом анализе, чтобы лучше подчеркнуть влияние диаметра D на распространение акустической волны через иглу, мы рассматривали плоский наконечник, установив угол α = 90°.Во время этого анализа длина иглы L была зафиксирована на уровне 70 мм.
На рис.6а показана средняя интенсивность звука как функция безразмерного масштабного параметра SD, т.е. D = λW/SD, оцененная в сфере радиусом 10 мм с центром на соответствующем кончике иглы.Параметр масштабирования SD изменяется от 2 до 6, т.е. мы рассматриваем значения D в диапазоне от 7,5 мм до 2,5 мм (при f = 100 кГц).В ассортимент также входит стандартное значение 71 для медицинских игл из нержавеющей стали.Как и ожидалось, внутренний диаметр иглы влияет на интенсивность звука, издаваемого иглой, с максимальным значением (1030 Вт/м2), соответствующим D = λW/3 (т. е. D = 5 мм), и тенденцией к снижению с уменьшением диаметр.Следует учитывать, что диаметр D является геометрическим параметром, который также влияет на инвазивность медицинского изделия, поэтому этот важнейший аспект нельзя игнорировать при выборе оптимального значения.Поэтому, хотя снижение D происходит за счет меньшей передачи акустической интенсивности в тканях, для последующих исследований диаметр D = λW/5, т.е. D = 3 мм (соответствует стандарту 11Г71 при f = 100 кГц). , считается разумным компромиссом между незаметностью устройства и интенсивностью звука (в среднем около 450 Вт/м2).
Средняя интенсивность звука, издаваемого кончиком иглы (считающейся плоской), в зависимости от внутреннего диаметра иглы (а), длины (б) и угла скоса α (в).Длина (а, в) равна 90 мм, диаметр (б, в) — 3 мм.
Следующий параметр, который необходимо проанализировать, — это длина иглы L. Как и в предыдущем примере, мы рассматриваем угол наклона α = 90°, а длина масштабируется как кратное длине волны в воде, т.е. считаем L = SL λW. .Безразмерный масштабный параметр SL изменен с 3 на 7, что дает оценку средней интенсивности звука, издаваемого кончиком иглы в диапазоне длин от 4,5 до 10,5 мм.В этот диапазон входят типичные значения для коммерческих игл.Результаты показаны на рис.6б, показывающий, что длина иглы L оказывает большое влияние на передачу интенсивности звука в тканях.В частности, оптимизация этого параметра позволила улучшить передачу примерно на порядок.Действительно, в анализируемом диапазоне длин средняя интенсивность звука принимает локальный максимум 3116 Вт/м2 при SL = 4 (т. е. L = 60 мм), а другой соответствует SL = 6 (т. е. L = 90 мм). мм).
Проанализировав влияние диаметра и длины иглы на распространение ультразвука в цилиндрической геометрии, мы сосредоточили внимание на влиянии угла скоса на передачу интенсивности звука в тканях.Средняя интенсивность звука, исходящего от кончика волокна, оценивалась как функция угла α, изменяя его значение от 10° (острый кончик) до 90° (плоский кончик).При этом радиус интегрирующей сферы вокруг рассматриваемого кончика иглы составлял 20 мм, так что для всех значений α кончик иглы входил в объем, рассчитанный по среднему значению.
Как показано на рис.6в, при заточке наконечника, т. е. при уменьшении α, начиная с 90°, интенсивность передаваемого звука увеличивается, достигая максимального значения около 1,5 × 105 Вт/м2, что соответствует α = 50°, т. е. 2 на порядок выше относительно плоского состояния.При дальнейшем заточении наконечника (т. е. при α ниже 50°) интенсивность звука имеет тенденцию к снижению, достигая значений, сравнимых с уплощенным наконечником.Однако, хотя для нашего моделирования мы рассматривали широкий диапазон углов скоса, стоит учитывать, что заточка кончика необходима для облегчения введения иглы в ткань.Фактически, меньший угол скоса (около 10°) может уменьшить силу 78, необходимую для проникновения в ткань.
Помимо величины интенсивности звука, передаваемого внутри ткани, угол скоса также влияет на направление распространения волны, как это показано на графиках уровня звукового давления, представленных на рис. 7а (для плоского наконечника) и 3б (для 10°). ).скошенный кончик), параллельное. Продольное направление оценивают в плоскости симметрии (yz, ср. рис. 5).В крайних случаях уровень звукового давления (обозначаемый как 1 мкПа) в основном концентрируется внутри полости иглы (т.е. в воде) и излучается в ткани.Более подробно, в случае плоского наконечника (рис. 7а) распределение уровня звукового давления совершенно симметрично относительно продольного направления, а в воде, заполняющей тело, можно различить стоячие волны.Волна ориентирована продольно (ось z), амплитуда достигает максимального значения в воде (около 240 дБ) и уменьшается поперечно, что приводит к затуханию около 20 дБ на расстоянии 10 мм от центра иглы.Как и следовало ожидать, введение заостренного кончика (рис. 7б) нарушает эту симметрию, и пучности стоячих волн «отклоняются» по кончику иглы.По-видимому, эта асимметрия влияет на интенсивность излучения кончика иглы, как описано ранее (рис. 6в).Для лучшего понимания этого аспекта акустическая интенсивность оценивалась вдоль линии среза, ортогональной продольному направлению иглы, которая располагалась в плоскости симметрии иглы и располагалась на расстоянии 10 мм от кончика иглы ( результаты на рисунке 7c).Более конкретно, распределения интенсивности звука, оцененные под наклонными углами 10°, 20° и 30° (синяя, красная и зеленая сплошные линии соответственно), сравнивались с распределением вблизи плоского конца (черные пунктирные кривые).Распределение интенсивности, связанное с иглами с плоскими кончиками, кажется симметричным относительно центра иглы.В частности, она принимает значение около 1420 Вт/м2 в центре, перелив около 300 Вт/м2 на расстоянии ~8 мм, а затем снижается до значения около 170 Вт/м2 на расстоянии ~30 мм. .По мере того, как кончик становится заостренным, центральная доля делится на несколько долей разной интенсивности.Точнее, когда α составляло 30°, в профиле, измеренном на расстоянии 1 мм от кончика иглы, можно было четко различить три лепестка.Центральный находится почти в центре иглы и имеет расчетное значение 1850 Вт/м2, а верхний справа находится примерно в 19 мм от центра и достигает 2625 Вт/м2.При α = 20° имеются 2 основных лепестка: один на −12 мм при 1785 Вт/м2 и один на 14 мм при 1524 Вт/м2.Когда острие становится более острым и угол достигает 10°, максимум 817 Вт/м2 достигается примерно при -20 мм, а по профилю видны еще три лепестка несколько меньшей интенсивности.
Уровень звукового давления в плоскости симметрии y–z иглы с плоским концом (а) и скосом 10° (б).(в) Распределение акустической интенсивности, оцененное вдоль линии среза, перпендикулярной продольному направлению иглы, на расстоянии 10 мм от кончика иглы и лежащей в плоскости симметрии yz.Длина L равна 70 мм, диаметр D составляет 3 мм.
В совокупности эти результаты демонстрируют, что медицинские иглы можно эффективно использовать для передачи ультразвука частотой 100 кГц в мягкие ткани.Интенсивность издаваемого звука зависит от геометрии иглы и может быть оптимизирована (с учетом ограничений, налагаемых инвазивностью конечного устройства) до значений в диапазоне 1000 Вт/м2 (на расстоянии 10 мм).прикладывается к нижней части иглы 1. В случае микрометрического смещения игла считается полностью введенной в бесконечно простирающиеся мягкие ткани.В частности, угол скоса сильно влияет на интенсивность и направление распространения звуковых волн в ткани, что в первую очередь приводит к ортогональности среза кончика иглы.
Чтобы поддержать разработку новых стратегий лечения опухолей, основанных на использовании неинвазивных медицинских методов, распространение низкочастотного ультразвука в среде опухоли было проанализировано аналитически и вычислительно.В частности, в первой части исследования временное эластодинамическое решение позволило изучить рассеяние ультразвуковых волн в сфероидах солидной опухоли известного размера и жесткости с целью изучения частотной чувствительности массы.Затем были выбраны частоты порядка сотен килогерц и с помощью численного моделирования смоделировано локальное приложение вибрационной нагрузки в среде опухоли с помощью привода медицинской иглы путем изучения влияния основных конструктивных параметров, определяющих передачу акустического мощность инструмента по отношению к окружающей среде.Результаты показывают, что медицинские иглы можно эффективно использовать для облучения тканей ультразвуком, а его интенсивность тесно связана с геометрическим параметром иглы, называемым рабочей акустической длиной волны.Фактически интенсивность облучения ткани увеличивается с увеличением внутреннего диаметра иглы, достигая максимума, когда диаметр в три раза превышает длину волны.Длина иглы также обеспечивает некоторую степень свободы для оптимизации экспозиции.Последний результат действительно максимизируется, когда длина иглы установлена ​​в определенное кратное число рабочей длины волны (в частности, 4 и 6).Интересно, что для интересующего диапазона частот оптимизированные значения диаметра и длины близки к тем, которые обычно используются для стандартных коммерческих игл.Угол скоса, который определяет остроту иглы, также влияет на излучательную способность, достигая максимума около 50° и обеспечивая хорошие характеристики примерно при 10°, что обычно используется для коммерческих игл..Результаты моделирования будут использоваться для руководства по внедрению и оптимизации внутриигольной диагностической платформы больницы, интеграции диагностического и терапевтического ультразвука с другими встроенными в устройство терапевтическими решениями и реализации совместных вмешательств точной медицины.
Кениг И.Р., Фукс О., Хансен Г., фон Мутиус Э. и Копп М.В. Что такое точная медицина?Евро, иностранный.Журнал 50, 1700391 (2017).
Коллинз Ф.С. и Вармус Х. Новые инициативы в точной медицине.Н. англ.Дж. Медицина.372, 793–795 (2015).
Сюй В., Марки М.К. и Ван, доктор медицинских наук.Информатика биомедицинской визуализации в эпоху точной медицины: достижения, проблемы и возможности.Варенье.лекарство.поставить в известность.Доцент.20(6), 1010–1013 (2013).
Гарравэй, Л.А., Вервей, Дж. и Боллман, К.В. Прецизионная онкология: обзор.Дж. Клинический.Онкол.31, 1803–1805 (2013).
Виватчайтави К., Квартерман Дж., Гири С. и Салем А. Улучшение терапии глиобластомы (ГБМ) с использованием системы доставки на основе наночастиц.AAPS PharmSciTech 22, 71 (2021).
Альдапе К., Заде Г., Мансури С., Райфенбергер Г. и фон Даймлинг А. Глиобластома: патология, молекулярные механизмы и маркеры.Акта Нейропатология.129(6), 829–848 (2015).
Буш, НАО, Чанг, С.М. и Бергер, М.С. Текущие и будущие стратегии лечения глиомы.нейрохирургия.Эд.40, 1–14 (2017).